Magyar kutatók vezetésével derítették fel egy ritka, súlyos betegség okát
Budapest, 2020. június 30., kedd (MTI) - Magyar kutatók vezetésével, több mint egy évtizeden át tartó genetikai nyomozással jutott el nemzetközi kutatócsoport egy család férfi tagjait három generáció óta sújtó kórkép eredetéhez. Eredményeik a betegség kezelése mellett annak megértésében is sokat segíthetnek, hogy miként kezelik az emberi sejtek az örökítőanyagban található, genetikai kódon túli információkat.
Kevésbé ismert, hogy az írott nyelv ékezeteinek analógjai
léteznek az élőlények genetikai információját rejtő nukleinsavakban
is. Az élet kódjának "ékezeteit", vagyis az örökítőanyagban tárolt
minden, a nukleotidsorrenden felüli információt epigenetikai
módosításoknak nevezik. Ezek a módosítások létfontosságúak minden
kicsit is bonyolultabb többsejtű élőlény számára is: nélkülük az
embereknek sem lehetnének különböző típusú sejtjeik úgy, hogy
genetikai kódjuk egyébként azonos - emlékeztet a Magyar Tudományos
Akadémia (MTA) által az MTI-hez kedden eljuttatott közlemény.
A kommüniké szerint az elmúlt évtizedekben leginkább a genetikai
információ hosszú távú tárolását végző DNS epigenetikai módosításai
álltak a figyelem és a kutatások középpontjában, de az utóbbi
években egyre több eredmény bizonyította, hogy másik kulcsfontosságú
nukleinsavat, az RNS-t érintő epitranszkriptomikus módosulatoknak is
fontos szerepük van a sejtek megfelelő működésében.
Az MTA-SE Lendület Nephrogenetikai Kutatócsoport vezetésével a
Semmelweis Egyetem (SE), az ELTE, valamint a University College
London kutatói a napokban megjelent tanulmányukban azt mutatták ki,
hogy milyen súlyos következményekkel járhat, ha a sejtek egyik
"RNS-ékezetét" készítő enzim meghibásodik a szervezetben.
Az Egyesült Államok Tudományos Akadémiájának hivatalos
folyóirata, a Proceedings of the National Academy of Sciences
lapjain publikált kutatás kiindulási pontját a Semmelweis Egyetem I.
Számú Gyermekgyógyászati Klinikáján Szabó Attila professzor által
gondozott, ismeretlen eredetű betegségben szenvedő család adta.
A Tory Kálmán (SE I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika) által
vezetett MTA-SE Lendület Nephrogenetikai Kutatócsoport az elsősorban
a fiúkat érintő vese-, szem-, fül- és bélérintettséggel járó kórkép
eredetének nyomába eredt. Előbb a párizsi Imagine Intézettel
együttműködésben azonosították a felelős régiót az X-kromoszómán,
majd a Kölni Egyetemen szekvenálva a régiót megtalálták a kóroki
variánst a diszkerin enzimet kódoló DKC1 génben. A diszkerin az
egyike azoknak az enzimeknek, amelyek az RNS-molekulák "ékezeteiért"
felelnek.
A Lendület-kutatócsoport rámutatott, hogy a kóros mutáció három
generációval korábban, a betegséggel együtt alakult ki a családban.
A DKC1 gén szerepe váratlan volt, mert variánsait korábban egy
teljesen más betegségben azonosították.
A génhez társuló új betegség szokatlan eredetére a
fehérjeszerkezeti kutatások mutattak rá.
A Karancsiné Menyhárd Dóra (MTA-ELTE Fehérjemodellező
Kutatócsoport) által végzett szerkezeti modellezés alapján az új
DKC1-mutáció hatására károsodik a diszkerin kulcsfontosságú
katalitikus régiója és megváltozik a diszkerin kapcsolata egyik
partnerével, a NOP10 fehérjével. E számításokat kísérletesen
igazolta Balogh Eszter (MTA-SE Lendület Nephrogenetikai
Kutatócsoport) és Schay Gusztáv (SE Biofizikai és Sugárbiológiai
Intézet).
A végső bizonyítékot arra, hogy az újonnan leírt betegséget az
enzim károsodása okozza, egy állatmodell szolgáltatta. Varga Máté
(ELTE TTK Genetikai Tanszék) csoportja több olyan zebrahalvonalat
hozott létre a CRISPR/Cas9 genomszerkesztő rendszer használatával,
amely az állatok saját diszkerin enzimjét kódoló génben hordozott
mutációkat. A mutáns állatok nagyon hasonló szervi érintettséget
mutattak, mint az emberi betegek és vizsgálatukkal ki lehetett
mutatni, hogy a betegség számos tünete mögött a sejtosztódás zavara
áll.
A több mint egy évtizeden át tartó munka tartogatott még egy
meglepetést: egy londoni kutatócsoport a NOP10 fehérjében is
azonosított egy ugyanezen tünetegyüttest okozó variánst, melynek a
diszkerin-NOP10 interakcióra gyakorolt hatása megegyezik a
diszkerinben talált mutációéval.
A közös közlemény így végül angol, francia, kanadai és német
kutatókkal való kollaboráció eredménye lett.
A kutatók ezzel azonosítottak egy új betegségért felelős
kórfolyamatot, valamint a diszkerinmediált pszeudouridiláció
szerepét a különböző szervek működésében.
A Lendület program által finanszírozott kutatás példája annak,
hogy klinikai megfigyelések hogyan vezethetnek alapkutatásban is
fontos folyamatok megismeréséhez, egy betegség okának és
mechanizmusának megértéséhez - áll az MTA közleményében.